Privatdozent Dr. med. Markus Ketteler, Uniklinikum der RWTH Aachen
Fortschritte in der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantation haben zu einer deutlichen Reduktion akuter Abstoßungen und einem signifikant besseren Nierentransplantatüberleben geführt. Eine stabile Langzeitfunktion der Transplantate sowie ein zufriedenstellendes Patientenüberleben scheitern jedoch in vielen Fällen noch immer an der sog. chronischen Abstoßung und der Calcineurin- Inhibitor-Toxizität, einer im Langzeitverlauf erhöhten kardiovaskulären Mortalität und nicht zuletzt dem erhöhten Risiko für die Tumorentstehung unter der immunsuppressiven Therapie.
Die Einführung des sogenannten mTOR-Inhibitors Sirolimus als neues Immunsupressivum in der Organtransplantation hat neue Chancen eröffnet, diese Probleme in Angriff zu nehmen. Drei-Jahresdaten aus einer großen prospektiven Vergleichstudie zwischen mit Sirolimus+Ciclosporin A+Steroiden (n=215) und mit Sirolimus+Steroiden (n=215) zeigten ein exzellentes Patienten- und Transplantatüberleben sowie eine vergleichbar effektive Abstoßungsverhütung in beiden Gruppen, wobei die Patienten im Ciclosporin A-freien Arm unter Sirolimus+Steroid-Therapie eine wesentlich bessere Nierenfunktion (kalkulierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR): *59,4 vs. 47,3 ml/min; *p<0,001) aufwiesen. Inzwischen gibt es umfangreiche weitere klinische Erfahrungen mit Sirolimus, die sowohl eine "First-Line"-Therapie als auch eine spätere Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Sirolimus nach konventioneller, immunsuppressiver Primärtherapie als erfolgreiche Therapieoptionen dokumentieren. Hinsichtlich der Umstellungstherapien zeigt häufig ein "creeping creatinine", d. h. ein langsamer Anstieg des Kreatinin-Wertes über Wochen und Monate, nach Nierentransplantation ein drohendes Transplantatversagen an. Sowohl bei Calcineurin-Inhibitor-Nephrotoxizität als auch chronischer Abstoßung, die beide häufig ein "creeping creatinine" induzieren, sowie bei schwer einstellbarer arterieller Hypertonie kann dann eine Umstellung auf Sirolimus in Betracht sinnvoll sein. Generell ist Sirolimus eine antiproliferative Substanz, d.h. Sirolimus bremst effektiv die Zellteilung. Diese Effekt bezieht sich in der Abstoßungsverhütung auf Lymphozyten, wirkt sich aber auch auf andere Körperzellen aus. Experimentelle Studien haben in diesem Zusammenhang gezeigt, dass durch Sirolimus die Durchblutung und damit die Zellteilung von Tumorzellen gehemmt werden kann. Da transplantierte Patienten durch die notwendige Immunsuppression zur Tumorentwicklung neigen, könnte dieser Effekt von klinischer Bedeutung sein und für die Auswahl von Sirolimus als Basisimmunsuppression sprechen. Die antiproliferativen Eigenschaften von Sirolimus spielen möglicherweise aber auch eine wichtige Rolle im Hinblick auf das kardiovaskulären Schutzpotential er Substanz. So wird beispielsweise durch die Verwendung von Sirolimus-beschichteten Stents nach Koronargefäß-Dilatation eine effiziente Unterdrückung der sogenannten Neointimabildung (entspricht einer reaktiven Gefäßverengung durch Vermehrung der Gefäßmuskelzellen) und damit die gefürchtete Wiederverschlussrate der gestenteten Gefäße deutlich reduziert. Bei Transplantationspatienten stellen darüber hinaus kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupt- Todesursache dar und derzeit gehen ca. 50% der Transplantate durch Tod mit funktionierendem Organ verloren. Die Neointimabildung und beschleunigte Arteriosklerose im Nierentransplantat entsprechen dabei auch den morphologischen Charakteristika der chronischen Abstoßung. Ob Sirolimus in diesem Kontext über ein systemisches antiatherogenes Potential verfügt, ist allerdings noch unklar. Demgegenüber steht die Beobachtung, dass Sirolimus Fettstoffwechselstörungen verstärken kann, so dass die "kardiovaskuläre Nettobilanz" der Sirolimustherapie noch offen ist.
Zusammenfassend lässt sich im Bezug auf Sirolimus sagen, dass die aus den Zulassungsstudien abgeleiteten Erwartungen an eine hinsichtlich der Abstoßungsprävention hochwirksame Substanz ohne relevante Nephrotoxizität weitgehend zutreffen. Der Erhalt einer möglichst guten Nierenfunktion und die hinsichtlich kardiovaskulärer und tumorbedingter Komorbiditäten hoffnungsvollen antiproliferativen Eigenschaften von Sirolimus stellen perspektivisch die wahrscheinlich zentralen Behandlungsindikationen für die Substanz dar. In dem Übersichtsreferat sollen die aktuelle Studienlage, die Wirkungen und Nebenwirkungen der Substanz sowie die augenblickliche Indikationsstellung ausführlich dargestellt werden.
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12.10.2005
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