Dr. Jens Rosenau , Medizinische Hochschule Hannover
Im Bereich der Lebertransplantation aufgrund Hepatitis-B-Virus-induzierten Leber-erkrankungen, wie einer Leberzirrhose oder eines akuten Leberversagens, konnten in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erzielt werden. Noch vor 15 Jahren wurde die Hepatitis-B-assoziierte Lebererkrankung als Transplantationsindikation kontrovers diskutiert, da eine Reinfektion des Transplantats oft zu einer Transplantat-Hepatitis mit ungünstigem Verlauf führte. Da es keine ausreichenden therapeutischen Optionen gab, waren das Transplantat- und das Patientenüberleben dadurch deutlich beeinträchtigt.
Mit dem Einsatz des Hepatitis-B-Immunglobulins (HBIg), das neutralisierende Antikörper gegen das Surface-Antigen des Hepatitis B Virus (HBV) in hoher Konzentration enthält, gelang Anfang der 90er Jahre ein erster Durchbruch in der Prophylaxe der Reinfektion. Mit der hoch dosierten Verabreichung des HBIg während und unmittelbar nach der Transplantation der Leber, gefolgt von einer niedriger dosierten Langzeitgabe, konnte die Reinfektionsrate von nahezu 100 % auf 20 bis 30% gesenkt werden. Eine nachweisbare HBV-DNA als Zeichen einer aktiven Virus- Replikation, ebenso wie ein positives HBeAntigen konnten dabei unabhängig von der HBIg-Gabe als Risikofaktoren für das Auftreten einer Reinfektion identifiziert werden. Patienten mit hoher HBV-Replikation zum Zeitpunkt der Transplantation konnten deshalb das dringend benötigte Transplantat weiterhin nicht erhalten. Die Hepatitis-D-Koinfektion ebenso wie ein akutes Leberversagen aufgrund eines fulminanten Verlaufs der Hepatitis B waren hingegen eine eher gute Transplantationsindikation, da sie mit einem niedrigeren Reinfektionsrisiko verbunden waren.
Mit der Einführung der Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga (u.a. Lamivudin und Adefovir) in die Therapie der Hepatitis B und die Prophylaxe der Reinfektion nach einer Lebertransplantation konnte ein weiterer Meilenstein in der Reinfektions-prophyaxe gesetzt werden. Diese Substanzen hemmen die HBV-Replikation sehr effektiv. Zunächst wurde versucht, auf die kostspielige HBIg-Verabreichung vollständig zu verzichten, und es wurde eine Prophylaxe nur mit der antiviralen Therapie evaluiert. Die Ergebnisse der ersten Studien waren nach einem Jahr sehr ermutigend, mit Reinfektionsraten nur um 10 %. Schon nach 3 Jahren stieg die Reinfektionsrate jedoch auf enttäuschende 40 bis 50 %, insbesondere bei Patienten mit hoher HBV-Replikation bei Therapiebeginn vor der Transplantation.
Erst mit der kombinierten Prophylaxe mit HBIg und antiviraler Therapie konnte die Reinfektionsrate auch im Langzeitverlauf unter 10 % gesenkt werden. Dabei wirken die Mechanismen der Replikationshemmung (durch anitivrale Substanzen) und der Virusneutralisation- bzw. Elimination (durch das Immunglobulin) offenbar synergistisch. Selbst bei Patienten mit hoher Viruslast, d.h. hoher HBV-Replikation, kann mit entsprechender antiviraler Vorbehandlung die Reinfektion effektiv verhindert werden. Als Hauptrisiko stellte sich die Selektion von Virusmutanten heraus, die gegen die antiviralen Substanzen resistent sind.
Die Selektion solcher Mutanten stellt auch bei der Behandlung einer chronischen Hepatitis B mittels antiviraler Therapie ein erhebliches Problem dar - und das gilt auch für die Behandlung der Reinfektion nach der Lebertransplantation. Auf dem deutschen Markt zugelassen sind hierfür 3 Substanzen: Interferon alpha, Lamivudin und Adefovir. Das schon seit langer Zeit verfügbare Interferon alpha ist nebenwirkungsreich, nur mäßig effektiv und mit dem Risiko einer Dekompensation einer bestehenden Zirrhose behaftet. Erst mit dem Einsatz von Lamivudin stand eine nebenwirkungsarme, effektive und sichere Substanz zur Verfügung, die jedoch mit dem Problem einer von Jahr zu Jahr zunehmenden Resistenzselektion behaftet ist. Das erst neuerdings verfügbare Adefovir ist im Falle der Lamivudin-Resistenzen wirksam, und kommt zunehmend häufig vor und nach der Transplantation zum Einsatz. Da auch unter Therapie mit Adefovir bereits Resistenzen beschrieben sind, ist die Erprobung neuer Substanzen (u.a. Entecavir, Emtricitabine, L-deoxythymidine, Clevudine, Thymosin alpha-1) im Rahmen klinischer Studien begrüßenswert.
Auch bezüglich der Prophylaxe der Reinfektion sind alternative Strategien in Erprobung, nicht zuletzt wegen der erheblichen Kosten der zeitlich unbefristet durchgeführten Behandlung. Ein viel versprechender Ansatz ist dabei die aktive Impfung mit HBsAg-basierten Impfstoffen. Insgesamt haben in den meisten bisher durchgeführten Studien jedoch nur einzelne Patienten auf eine aktive Impfung angesprochen, was unter fortgeführter Immunsuppression und bei zumeist chronischer Hepatitis B in der Vorgeschichte auch wenig verwundert. In einzelnen Studien konnte allerdings ein Ansprechen bei einer größeren Zahl von Patienten verzeichnet werden, was möglicherweise auf die verwendeten Impfstoff-Zusätze zurückzuführen ist.
Zudem kann die Dosierung des Immunglobulins weiter optimiert werden. Neben der Reduktion der Immunglobulin-Dosis in Kombination mit der antiviralen Therapie werden auch alternative Applikationsarten, wie die intramuskuläre oder die subkutane Verabreichung des HBIg, untersucht.
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12.10.2005
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